عنوان	مطالعه نظری اثر ایزوتوپی سینتیکی و پیشنهاد مهارکننده‌های جدید برای آنزیم گلی‌اکسالاز Iمطالعه نظری اثر ایزوتوپی سینتیکی و پیشنهاد مهارکننده‌های جدید برای آنزیم گلی‌اکسالاز I
نوع پژوهش	پایان نامه
کلیدواژه‌ها	گلی‌اکسالاز I، نظریه تابعی چگالی، روش کلاستر، اثر ایزوتوپی سینتیکی، انرژی نقطه صفر، غربال کردن مجازی، بازپیشنهاد دادن دارو، داکینگ مولکولی، شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی
چکیده	در این کار از نظریه‌ی تابعی چگالی، اثر ایزوتوپی سینتیکی روی مکانیسم واکنش کاتالیستی آنزیم گلی‌اکسالاز I مربوط به باکتری اشریشیاکلی استفاده شده است. برای مدل سازی جایگاه فعال آنزیم، از روش کلاستر استفاده گردید. دو مدل از جایگاه فعال آنزیم به همراه سوبسترا، بر اساس ساختار کریستالی آنزیم ساخته شده است. این دو مدل از نظر اندازه و نحوه‌ی ثابت کردن اتم‌ها با هم تقاوت دارند. برای مطالعه اثر ایزوتوپی سینتیکی برای هر مدل، سه حالت متفاوت از اتم‌های هیدروژن درگیر واکنش (H1 و H2) در نظر گرفته شده است. در حالت اول، اتم H1، در حالت دوم، اتم H2 و در حالت سوم هر دو اتم H1 , H2 با دوتریم جایگزین شده‌اند. این سه حالت، با حالت بدون دوتریم در مراحل مختلف مکانیسم واکنش مورد بررسی قرار گرفته‌اند. انرژی نقطه صفر مولکول‌ها محاسبه شده‌اند. ساختار نقاط ایستا در طول مسیر واکنش بهینه شد و نیم‌رخ انرژی پتانسیل واکنش به دست آمد. اثر حلال روی نیم‌رخ انرژی واکنش با مدل CPCM مورد محاسبه قرار گرفت. نتایج تحقیق حاضر نشان می‌دهد که هنگامی که اتم H1 به وسیله دوتریم جایگزین می‌شود، انرژی واکنشگر کاهش می‌یابد، در حالی که انرژی حالت گذار اول به مقدار کمتری کاهش می‌یابد. برای مرحله اول واکنش، مقدار kH/kD بزرگ‌تر از 2 به دست می‌آید، که بیانگر اثر ایزوتوپی سینتیکی اولیه برای مرحله‌ی اول واکنش می‌باشد. این نتیجه، مکانیسم واکنش کاتالیستی آنزیم گلی‌اکسالازI را که در آن شکستن پیوند C1-H1 در مرحله‌ی تعیین کننده‌ی سرعت سهم دارد، تایید می‌کند. همچنین مشخص شد، در مرحله‌ی اول واکنش با جایگزینی هر دو اتم H1 , H2 به وسیله‌ی دوتریم، اثر ایزوتوپی سینتیکی اولیه مشاهده می‌شود اما با جایگزینی اتم H2 با دوتریم اثر ایزوتوپی سینتیکی ثانویه حاصل می‌شود. در اثر جایگزینی اتم‌ H2 با دوتریم، علاوه بر انرژی حدواسط اول، انرژی حالت گذار دوم هم کاهش می‌یابد که بیانگر اثر ایزوتوپی سینتیکی ثانویه برای مرحله‌ی دوم واکنش است. نتایج نشان دادند که مسیر واکنش به نوع و اندازه‌ی مدل‌های مورد بررسی بستگی ندارد ولی نیمرخ انرژی پتانسیل به اندازه و انعطاف‌پذیری مدل بستگی دارد. همچنین در بخش دیگری از این تحقیق، مهارکننده‌های جدید برای آنزیم گلی‌اکسالاز I بررسی شد. به این منظور، روش‌های محاسباتی شامل داکینگ مولکولی و شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی (MD)، را به کار گرفتیم تا حدود 2500 داروی تایید شده توسطFDA را روی آنزیم گلی‌اکسالاز I غربال کنیم. ابتدا با استفاده از نرم‌افزار iGEMDOCK لیگاندها غربال شدند و 20 ترکیب برای تحلیل بیشتر انتخاب شدند. سپس داکینگ با اتوداک وینا انجام شد و انرژی‌های اتصال لیگاندها به آنزیم، با S-پارا برموبنزیل گلوتاثیون، که یک بازدارنده‌ی مشهور آنزیم گلی‌اکسالاز I است، مقایسه شدند. 6 لیگاند برای شبیه‌سازی‌های MD مشخص شدند. نتایج شبیه‌سازی‌های MD، تریلاسیسلیب (Trilaciclib) و المسرتن (Olmesartan) را به عنوان بازدارنده‌های بالقوه‌ی گلی‌اکسالاز I برجسته نمود. همچنین داکینگ مولکولی مشخص نمود که این دو دارو توانایی بازدارندگی گلی‌اکسالاز II را هم می‌توانند داشته باشند. این تحقیق، کاربردهای بالقوه‌ی تریلاسیسلیب و المسرتن به عنوان دارو برای بیماری‌های مرتبط با بازدارندگی سیستم گلی‌اکسالاز را پیشنهاد نمود.
پژوهشگران	مهدی ایرانی (استاد راهنما)، خالد حسینی (دانشجو)، بختیار سپهری (استاد مشاور)