مشخصات پژوهش

عنوان	کاربرد روش های محاسباتی برای شناسایی و بهینه سازی ترکیبات رهبر در فرایند طراحی دارو
نوع پژوهش	پایان نامه
کلیدواژه‌ها	QSAR ، داکینگ مولکولی، گیرنده Axl، سرطان، N [4- (کینولین-4-یلوکسی) فنیل] بنزن سولفونامیدها، گیرنده Frizzled-8، کاربامازپین، مسیر سیگنال دهی Wnt، عامل ضد سرطان، شبیه سازی دینامیک مولکولی، داروی ضد روان پریشی غیر معمول، 2D-QSAR، SVR، CoMFA، COVID-19، SARS-CoV-2، مهارکننده RdRp، غربالگری مجازی
چکیده	بخش اول: توسعه مدل های QSAR خطی و غیرخطی برای پیش بینی فعالیت متوقف کنندگی Axl کیناز N [4- (کینولین-4-یلوکسی) فنیل] بنزن سولفونامیدها در این تحقیق، ما ازCoMFA ، LSSVM و FFANN برای ایجاد مدل های QSAR برای پیش بینی فعالیت مهاری Axl کیناز N [4- (کوینولین-4-یلوکسی) فنیل] بنزن سولفونامیدها استفاده کردیم. یک مدل CoMFA با سه جزء توسعه داده شد و نقشه های کانتور CoMFA برای استخراج ویژگی های شیمیایی تأثیر بر فعالیت مهاری این مولکول ها تفسیر شد. مقدار عددی R2 برای مجموعه های آموزش و آزمون مدل CoMFA به ترتیب 8785/0 و 8085/0 می باشد. مدل ایجاد شده توسط پنج توصیف گر نرم افزار دراگون و مدل LSSVM قدرت پیش بینی کمی بهتر از مدل CoMFA را نشان می دهد. R2 برای مجموعه های آموزش و آزمون مدل LSSVM ایجاد شده به ترتیب مقادیر 08477/0 و 8218/0 دارا می باشند. همچنین، یک مدل FFANN، با استفاده از همان پنج توصیف گر ، با 2 نورون در لایه پنهان خود و مقادیر R2 برای مجموعه های آموزش و آزمون به ترتیب 8314/0 و 8522/0 ساخته شد. تمام مدل های ایجاد شده با محاسبه چندین پارامتر آماری تأیید و قلمرو کاربردی آنها با رسم نمودارهای ویلیام بررسی شدند. علاوه بر این، یک مدل همسانی برای ساختار Axl ساخته شد و مولکول هایی با کمترین و بیشترین فعالیت به آن متصل شدند و تعاملات آنها با Axl بررسی شد. بخش دوم: بهینه سازی این سیلیکوی فعالیت متوقف کنندگی گیرنده Frizzled-8 کاربامازپین: طراحی ترکیب دارویی ضد سرطان جدید Frizzled-8 (FZD8) یا پروتئین خمیده، گروهی از گیرنده های جفت شونده با پروتئین G هستند که همگی به عنوان گیرنده های پروتئین مسیر سیگنال دهی Wnt محسوب می شوند. FZD8 یک هدف درمانی برای سرطان است و تحقیقات اخیر نشان داده است که داروی کاربامازپین (CBZ) می تواند این گیرنده را مهار کند. در این کار، سعی شده است CBZ بهینه شود تا با استفاده از روش های طراحی دارو ساختار مبنا، به اتصال قوی تر به مکان اتصال N6W از FZD8 منجر شود. برای این منظور، CBZ و 83 مشتق آن به مکان اتصال N6W متصل شدند. نتایج اتصال دو ترکیب 79 و 82 پایین ترین انرژی اتصال را نشان می دهد و کاملا در مکان اتصال N6W جا گرفته اند. ترکیبات 79 و 82 با جایگزینی اتم هیدروژن حلقه هفت عضوی در CBZ به ترتیب توسط گروه های بنزوات و نیکوتینات سنتز شده اند. همچنین، نتایج داکینگ مولکولی نشان می دهد که تری فلورومتیل بر روی یکی از حلقه های فنیل مولکول برای بهبود فعالیت مهارکنندگی FZD8 مطلوب است. در نهایت، هر دو مولکول 79 و 82 تحت شبیه سازی دینامیک مولکولی (MD) قرار گرفتند، که نتایج آن نشان می دهدکمپلکس FZD8 - ترکیب 82 پایدار است و این ترکیب به مکان اتصال N6W قوی تر از ترکیب 79 و CBZ پیوند می شود. بخش سوم: مدل های قوی و پیش بینی کننده QSAR برای پیش بینی فعالیت های بازدارندگی D2، 5-HT1A و 5-HT2A مشتقات سه حلقه ای جوش خورده هتروسیکل پیپرازین (پیپریدین) به عنوان داروهای ضد روان پریشی آتیپیک در این تحقیق، مدل های QSAR برای پیش بینی فعالیت های بازدارندگی مشتقات سه حلقه ای جوش خورده هتروسیکل پیپرازین (پیپریدین) در مقابل گیرنده های D2، 5-HT1A و 5-HT2A توسعه یافتند. مدل های 2 و 3 بعدیQSAR حاصل برای تعیین ویژگی های ساختار شیمیایی و بهبود فعالیت های بیولوژیکی مولکول ها استفاده شدند. برای فعالیت مهارکنندگی D2 مولکول ها، مدل های قابل اعتمادMLR و CoMFA و برای فعالیت مهارکنندگی 5-HT2A، مدل هایMLR و ε-SVR قابل اعتماد توسعه داده شدند. برای فعالیت مهارکنندگی 5-HT1A مولکول ها، سه مدل QSAR مبتنی بر کاربرد CoMFA، MLR، و ε-SVR توسعه یافتند. برای همه مدل ها، قلمرو کاربرد مدل های ایجاد شده با محاسبه لوریج بررسی شد. نمودارهای باقیمانده نشان می دهند که هیچ خطای سیستماتیکی در ایجاد همه مدل ها وجود ندارد و تمام مدل های QSAR با محاسبه چندین پارامتر آماری برای هر دو مجموعه آموزش و آزمایش اعتبارسنجی شدند. بر اساس تفسیر مدل های توسعه یافته QSAR، مولکول های جدیدی با فعالیت بالا در مقابل هر سه گیرنده طراحی شد. در نهایت، سه مولکول، از جمله ترکیبات m5، m20، و m36، به مکان اتصال گیرنده D2 داک شدند تا موقعیت پیوندی و برهمکنش آنها با این مکان اتصال بررسی شود. نتایج داکینگ مولکولی نشان می دهد که ترکیب m36 دارای بیشترین انرژی اتصال منفی است و نتایج شبیه سازی دینامیک مولکولی نشان می دهد که اتصال m36 به گیرنده D2 باعث می شود گیرنده نسبت به ریسپریدون پایدارتر می شود. بخش چهارم: شناسایی مهارکننده های RNA پلیمراز وابسته به RNA کروناویروس سندرم حاد تنفسی 2 با غربالگری درون رایانه ای (این سیلیکو) پایگاه داده های مولکولی بزرگ پاندمی COVID-19 ناشی از کروناویروس سندرم حاد تنفسی 2 (SARS-CoV-
پژوهشگران	رئوف قوامی زروان (استاد راهنما)، بختیار سپهری (استاد مشاور)، رویا احمدی (گروه شیمی) (دانشجو)