مهدی ایرانی

متیل گلی‌اکسال (MG) یک ترکیب واکنش‌پذیر و سمی است که در متابولیسم کربوهیدرات ها، لیپیدها و آمینو اسیدها تولید می‌شود. سیستم گلی‌اکسالاز، مسیر اصلی سم زدایی برای MG است و از دو آنزیم گلی‌اکسالازI (GlxI) و گلی‌اکسالازII (GlxII) تشکیل شده است. GlxI تشکیل S-D-لاکتویل گلوتاثیون از همی تیواستال را کاتالیز می‌کند و GlxII این واسطه را به D-لاکتات تبدیل می‌کند. ارتباط بین سیستم گلی‌اکسالاز و برخی از بیماری‌ها مانند دیابت اثبات شده است. مهار آنزیم‌های این سیستم ممکن است وسیله‌ای موثر برای کنترل برخی بیماری‌ها باشد. از طرف دیگر، درک دقیق مکانیسم واکنش یک آنزیم برای طراحی منطقی بازدارنده‌های رقابتی ضروری است. در این کار، ما از محاسبات مکانیک کوانتومی/مکانیک مولکولی (QM/MM) برای تعین مکانیسم واکنش GlxII بهره برده‌ایم. جهت بهبود کیفیت نمودارهای انرژی‌، از روش‌های QM-بزرگ (Big-QM) و چرخه اخلال ترمودینامیکی QM/MM (QTCP) استفاده نموده‌ایم. این واکنش با حمله هسته‌دوستی یون هیدروکسید پل به سوبسترا شروع شده و با انتقال پروتون در دو مسیر ادامه می‌یابد. جهت‌گیری سوبسترا به سمت یون‌های روی، مرکز الکتروفیل آن را نزدیک به گروه هیدروکسید قرار داده و انجام واکنش را ممکن می‌سازد. انرژی‌های واکنش تخمینی ما با داده‌های تجربی مطابقت دارد، که قابلیت اطمینان این رویکرد و مکانیسم پیشنهادی را نشان می‌دهد. علاوه بر این، مکانیسم واکنش را در حالت‌های پروتوناسیون متفاوت باقی‌مانده‌های دارای بار و یون هیدروکسید پل بررسی کردیم. با این حال، نتیجه این تغییرات، واکنش‌های نامطلوب، بازتولید نشدن ساختار کریستالی جایگاه فعال و نیز بالا رفتن مقادیرRMSD باقی‌مانده‌های جایگاه فعال در شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی، خواهد بود. در مطالعه دوم، بررسی کردیم که چگونه مکانیسم واکنش آنزیم GlxII با دو هسته فلزی، به نوع و بار یون‌های فلزی بستگی دارد. با جایگزین کردن یون‌های Zn(II) جایگاه‌فعال با یون‌های Fe(II)، Fe(III) یا Co(II) حالت‌های متفاوت از آنزیم را طراحی کرده و مسیرهای احتمالی انجام واکنش را برای این حالت‌ها بررسی نمودیم. نتایج ما نشان می‌دهد که هم نوع یون فلزی و هم موقعیت آن در جایگاه فعال در فعالیت کاتالیزوری GlxII حائز اهمیت زیادی است. جایگزینی یون Zn(II) با Fe(II) ، Fe(III)، یا Co(II) در موقعیتی که دارای سه هیستیدین کوئوردینه شده هستند، سد انرژی فعال‌سازی بالایی را ایجاد کرد، که نشان می‌دهد چنین جایگزین‌هایی مناسب نیستند. قابل ذکر است، جایگزینی یون Zn(II) با Fe(II) در موقعیتی که دارای دو باقی‌مانده هیستیدن کوئوردنه شده است، کمترین میانگین انحراف مطلق را نشان داده و یک سد انرژی فعال‌سازی کلی کمتر نشان داد. علاوه بر این، جایگزینی یون‌های فلزی با بارهای نقطه‌ای، واکنش را متوقف نموده و نشان می‌دهد که یون‌های فلزی بجای اینکه فقط از طریق اثرات الکترواستاتیکی مشارکت داشته باشند، به طور شیمیایی در فرآیند کاتالیزوری مشارکت دارند.