راحله شاکری

آپوپتوز کلمه ای یونانی، به معنای برگ ریزان می باشد. این پدیده در شرایط طبیعی سبب حذف سلول های پیر، آسیب دیده، اضافی و مضر شده و برای تکامل و هموستازی بافتی ضروری است. هرگونه اختلال در روند آپوپتوز، منجر به بیماری می شود که می تواند ناشی از کاهش یا افزایش نامتعارف مرگ سلولی باشد. عوامل اجرایی آپوپتوز آنزیم هایی به نام کاسپاز می باشند که همگی به شکل پروآنزیم غیرفعال ساخته شده و پس از دریافت سیگنال آپوپتوزی با شکست پروتئولیتیک و دایمر شدن فعال می گردند. در سلول، انواع مختلفی از کاسپازها وجود دارد که براساس طول پرودمین و عملکردشان به سه دسته کاسپازهای التهابی، کاسپازهای شروع کننده و کاسپازهای اجرایی دسته بندی می شوند. چگونگی فعال شدن کاسپازهای شروع کننده و اجرایی متفاوت است. کاسپازهای اجرایی با پردازش پروتئولیتیک توسط کاسپازهای شروع کننده فعال می شوند و با پروتئولیز نمودن پروتئین های سلولی، تغییرات مورفولوژیک در سلول آپوپتوزی را موجب می شوند. اما مهم ترین مرحله در فرایند آپوپتوز چگونگی فعال شدن کاسپازهای شروع کننده است چراکه به محض فعال شدنشان، آبشار پروتئولیز در سلول به راه می افتد. به همین دلیل سلول از مکانیسم های پیچیده تری برای فعال کردن کاسپازهای شروع کننده استفاده می نماید. کاسپاز-9 از جمله کاسپازهای شروع کننده ی آپوپتوزی است که در پاسخ به استرس های درون سلولی مانند آسیب در DNA و داروهای سیتوتوکسیک در کمپلکس بزرگی به نام آپوپتوزوم فعال می شود. پروتئین اصلی تشکیل دهنده ی اسکلت آپوپتوزوم مولکولی 140 کیلودالتونی به نام Apaf-1 است. مولکول های Apaf-1 در سیتوزول به صورت مونومرهای خودمهاری وجود دارند که نشانگر حالت خاموشی سوئیچ مرگ است زیرا در چنین حالتی قادر به اتصال به پروکاسپاز-9 و فعال کردن آن نمی باشند. در پاسخ به استرس های درون سلولی سیتوکروم C از میتوکندری به داخل سیتوزول رها شده و با اتصال به Apaf-1، موجب القا تغییر بنای فضایی و در دسترس قرار گرفتن سطح الیگومرشدن Apaf-1 و تشکیل آپوپتوزوم می گردد. بنابراین آپوپتوزوم، کمپلکسی متشکل از هفت مونومر Apaf-1 متصل به سیتوکروم C و هفت مولکول پروکاسپاز-9 است که با فعال نمودن کاسپاز-9 موجب فعال شدن کاسپازهای اجرایی مانند کاسپاز-3 و 7 و در نهایت آپوپتوز در مسیر فرودست می گردد. با وجود تحقیقات گسترده، چگونگی فعال شدن کاسپاز-9